El Río Grande cambia su nombre a Motagua al penetrar al Departamento de Zacapa y lo conserva hasta su desembocadura. Es de común conocimiento que el sistema de drenaje del río, quizás el mayor en Guatemala, ofrece la vía principal entre las tierras bajas de la parte del Caribe y el altiplano guatemalteco. En la actualidad, a partir del departamento de El Progreso, corre casi paralelo a la carretera Inter-oceánica CA-9. Los cambios de elevación a lo largo del Motagua marcan tres valles de características físicas completamente distintas: el Valle Superior, que integra una zona forestal templada; el Valle Meridional, una zona xerófila, érida y seca, y el Valle Bajo que, comenzando en Gualán, constituye una extensión del bosque tropical húmedo. Hoy en día existen fuertes indicios de la relación entre el centro ceremonial de Quiriguá, en Guatemala, y el de Copán, en Honduras, así como con otros desarrollados en la cuenca del río, de gran importancia para el desarrollo agrícola y cultural de la zona.

Cómo llegar: Múltiples poblaciones se tienden en las márgenes de este río cuyo paisaje puede apreciarse desde ciudades como Santa Cruz del Quiché, en las zonas altas, o junto a zonas arqueológicas como Mixco Viejo o Quirigua. Desde Los Amates hasta Tenedores, en el Departamento de Izabal, el río corre junto a las líneas del ferrocarril, excelente marco para lograr espléndidas fotografías.